Kronik bel ağrısının tedavisi için rejeneratif tıp: anlatı incelemesi
Soyut
Bel ağrısı (LBP) yaygın ve önemli bir klinik problemdir. Hastalar ağrının yanı sıra kişisel, sosyal ve ekonomik yüklerden de etkilenirler. İntervertebral disk (IVD) dejenerasyonu, bel ağrısının yaygın bir nedenidir ve hastanın morbiditesini ve tıbbi maliyetlerini daha da artırır. Uzun süreli ağrı tedavisi için mevcut tedavi stratejilerinin sınırlamaları, rejeneratif tıbba artan ilginin gösterildiği anlamına gelir. Bel ağrısı tedavisi için dört tip rejeneratif tıbbın rolünü keşfetmek için bir anlatı incelemesi gerçekleştirdik: kemik iliği kaynaklı kök hücreler, büyüme faktörleri, trombosit açısından zengin plazma ve proloterapi. İlikten türetilen kök hücreler, IVD rejenerasyonu için ideal bir hücre kaynağı olarak kabul edilir. Büyüme faktörleri, hücre dışı matris sentezini uyarabilir ve IVD'deki dejeneratif süreci zayıflatabilir veya tersine çevirebilirken, trombositten zengin plazma, çoklu büyüme faktörleri içeren IVD dejenerasyonu için umut verici bir alternatif tedavi olduğu düşünülmektedir. Proloterapi, yaralı eklemleri ve bağ dokuları onarmak için vücudun enflamatuar iyileşme tepkisini başlatabilir. Bu inceleme, mekanizmaları özetlemektedir,in vitro ve in vivo çalışmalar ve bu dört tip rejeneratif tıbbın LBP'li hastalarda klinik uygulamaları.
giriiş
Bel ağrısı (LBP), hastanın psikososyal refahı, işlevi ve yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkileri olan ve aynı zamanda önemli bir sosyoekonomik yük oluşturan yaygın bir klinik durumdur. 1 LBP, yıllık %15 insidans ve yaklaşık %30 prevalans oranı ile 50 yaşın altındaki bireylerde engelliliğin başlıca nedenidir. 2 , 3 Kadınlar erkeklere kıyasla daha yüksek bel ağrısı prevalansına sahiptir1 ve bu özellikle ergenlik döneminde yaygındır ve bireylerin %37,0'si en az ayda bir bel ağrısı bildirir . 4 İntervertebral disk (IVD) dejenerasyonundan kaynaklanan diskojenik ağrı, tüm spesifik olmayan LBP vakalarının yaklaşık %42'sini oluşturur, 5 – 8ve daha genç hastaların diskojenik LBP'ye sahip olma olasılığı nispeten daha yüksektir. 9 – 11 Nörotrofik faktörler, diskojenik LBP'nin patogenezine katılarak fizyolojik ve patolojik ağrının iletilmesine katkıda bulunur. 12 , 13
Epidural boşluğa steroid enjeksiyonları, 1950'lerin başından beri LBP'yi tedavi etmek için kullanılmıştır. 14 Transforaminal epidural steroidler, fıtıklaşmış IVD'lerden lumbosakral radiküler ağrısı olan hastalarda 3 aya kadar orta derecede bir analjezik etki göstermiştir. 15 Bir plasebo ile karşılaştırıldığında, epidural proloterapinin kronik bel ağrısı olan hastalarda ağrıyı 2 haftaya kadar değil, 48 saate kadar azalttığı gösterilmiştir. 16 Ancak lomber epidural steroid enjeksiyonları uykusuzluk, bozulmuş glukoz kontrolü ve hipertansiyon gibi çeşitli yan etkiler nedeniyle geçici komplikasyonlara neden olabilir. 17 Sonuç olarak, epidural steroid enjeksiyonlarının yararı tartışmalıdır ve kısa süreli analjezi ile sınırlıdır. 18, 19 Bel ağrısı için birinci basamak farmakolojik tedaviler, steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAIDS) ve asetaminofendir. 20 NSAID'ler asetaminofenden daha etkili olmalarına rağmen mide ülserasyonu, kardiyovasküler olaylar ve böbrek yetmezliği gibi daha fazla yan etki ile ilişkilidirler. 20 , 21
Kronik ağrı tedavisi için rejeneratif tıbbın kullanımına artan bir ilgi vardır. Enflamasyonu baskılayan steroidlerin aksine, rejeneratif tıbbın mantığı hasarlı yapıların onarımını teşvik etmektir. 22 Doku mühendisliği, hücre terapisi, gen terapisi ve büyüme faktörleri dahil olmak üzere çeşitli rejeneratif tıp stratejileri incelenmiştir. 23 IVD dejenerasyonunun bel ağrısının önemli bir nedeni olduğu göz önüne alındığında, bu gözden geçirmenin amacı, özellikle IVD dejenerasyonu ile ilişkili olarak, bel ağrısı için mevcut dört yaygın rejeneratif tedaviyi özetlemeyi amaçlamaktadır: kemik iliği kaynaklı kök hücreler (MSC'ler), büyüme faktörleri, trombosit açısından zengin plazma (PRP) ) ve proloterapi.
Makale arama metodolojisi
PubMed, Google Scholar ve ClinicalTrials.gov'da ilgili veritabanlarının başlangıcından Haziran 2022'ye kadar yayınlanan orijinal makaleleri aradık ve başlıkta veya özette şu anahtar kelimelerden herhangi biri dahil: "rejeneratif tıp" ve "acı" veya " bel ağrısı” veya “intervertebral disk” veya “IVD”. MSC çalışmaları “ilik kaynaklı kök hücre”, “ilik kaynaklı kök hücre”, “mezenkimal kök hücre”, “MSC” veya “kök hücre” kelimelerini içermelidir; büyüme faktörü çalışmaları “büyüme faktörü” kelimelerini içermelidir; PRP çalışmaları “trombositten zengin plazma”, “trombositten zengin plazma” veya “PRP” sözcüklerini içermelidir; ve proloterapi çalışmaları “proloterapi”, “sklerozan tedavi” veya “skleroterapi” kelimelerini içermelidir. Dahası,
Intervertebral disk dejenerasyonu
Kronik bel ağrısının nedenleri, vakaların yaklaşık %42'sinde diskleri, %31'inde sakro-iliak eklemi ve %18'inde zigapofizyel eklemi içerir. 5 IVD dejenerasyonu bel ağrısının ana nedenlerinden biridir. IVD'ler birlikte çalışan üç temel bileşen içerir: iç nükleus pulpozus (NP), NP'yi destekleyen dış halka fibrosus (AF) ve bitişik vertebral uç plakalar (Şekil 1 ) . 22 , 24 NP çevresel olarak AF ile çevrilidir ve vertebral uç plaklar IVD'yi üstte ve altta sınırlamaktadır. 24Bu birbirine bağlı doku birimi, farklı oranlarda proteoglikanlar, kollajen ve su içerir. NP, çarpıcı su içeriği nedeniyle bir yastık görevi görürken, AF ve vertebral uç plakalar, sıkıştırma kuvvetlerini azaltmak ve vertebral gövdeleri kemik uzlaşmasından korumak için bir araya gelir. 24 Her üç bölüm de rejeneratif tıp tarafından potansiyel olarak hedef alınabilir. 22
Şekil 1 . İntervertebral diske (IVD) yapısal genel bakış. IVD üç ana bileşenden oluşur: iç nükleus pulposus, dış halka fibrosus ve bitişik vertebral uç plakalar.
GÖRÜNTÜLEYICIDE AÇIVD dejenerasyonu, diskin işlevsel ve yapısal başarısızlığına yanıt veren hücre aracılı bir süreçtir. 25 IVD dejenerasyonunun beslenme, genetik ve mekanik etkiler dahil olmak üzere çeşitli nedenleri vardır ve kollajen ve agrekan gibi hücre dışı matris (ECM) moleküllerindeki azalmanın sonucu olarak NP hidrasyonunda ilerleyici bir düşüş ile karakterize edilir. 26 – 28 IVD hücrelerinde yüksek bir ECM içeriği korunur ve disk matrisi, suyu çekmek ve tutmak için ayrıntılı bir yapıya sahiptir. 29 IVD'nin bütünlüğü kısmen matriks sentezi ve yıkımı arasındaki dengeye bağlıdır ve bu dengenin bozulması disk dejenerasyonuna yol açabilir. 30
Düzensiz disk hidrasyonu, AF'nin kollajen liflerindeki mekanik gerilimi etkileyerek anormal eksenel spinal yükleme kuvvetlerine ve segmental instabiliteye yol açabilir. 31 Son olarak, IVD herniasyonu, spinal kanal stenozu, spondilolistezis ve faset eklem ağrısı dahil olmak üzere IVD sonucu başka patolojiler gelişebilir. 32 , 33 IVD dejenerasyonunun derecesine bağlı olarak çeşitli rejeneratif tıp tedavileri mevcuttur. Erken evre dejenerasyon genellikle PRP, proloterapi ve hyaluronik asit gibi biyomoleküler tedavilerle tedavi edilir. 22 Kök hücreler gibi hücre bazlı tedaviler, ara dejenerasyon için daha yararlı olabilir, 22doku mühendisliği, az sayıda canlı hücre mevcut olduğunda, ciddi yapısal hasarı içeren ileri disk dejenerasyonu için düşünülebilir. 22 Anormal sitokin üretimini inhibe ederek ve matris anabolizmini uyararak IVD dejenerasyonu için biyolojik terapilerin ve rejeneratif yaklaşımların kullanımını keşfetmek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. 34
İlikten türetilen kök hücreler
Doku mühendisliği ve biyomalzeme biliminden oluşan kök hücre temelli stratejiler, rejeneratif tıbbın arkasındaki temel bilimdir. 34 Hematopoietik ve mezenkimal kök hücreler de dahil olmak üzere yetişkin kök hücreler vücuttaki çoğu dokuda bulunabilir ve doku bakımı ve yaralanmaya tepkiden sorumludur. 35 MSC, rejeneratif tıp ve kas-iskelet sistemi bozuklukları alanlarında bir sınır olarak ortaya çıkmaktadır. 36 MSC'ler, kemik, tendon, yağ, kıkırdak ve kas hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerine farklılaşabilen, yetişkin kemik iliğinden türetilen farklılaşmamış çok potansiyelli kök hücrelerdir. 37MSC'ler ayrıca anti-enflamatuar ve immünosupresif özelliklere sahiptir ve hedef dokulara enjekte edilebilir veya cerrahi olarak implante edilebilir. 38
ECM bileşenlerinin dejenerasyonu, NP hücrelerinin apoptozuna yol açabilir. Proteoglikan içeriği IVD dejenerasyonunda, kısmen NP hücrelerinin apoptozu veya nekrozu nedeniyle azalır, 39 , 40 , ancak MSC'ler, IVD'yi yeniden oluşturmak için bu NP hücrelerini ve çekirdek ECM'yi yenileyebilir. Daha spesifik olarak, MSC'ler, ECM bileşenlerini salgılamak için NP benzeri hücrelere farklılaşabilir, bu da NP hücrelerinin takviyesine ve NP rekonstrüksiyonunun uyarılmasına yol açar. 29 MSC'ler üç tür rejeneratif özelliğe sahiptir: i) hedef hücre tiplerine farklılaşma; ii) yerleşik hücrelerin çoğalmasının aktivasyonu; ve iii) parakrin etkilerle besin kaynağının iyileştirilmesi. 29
Disk dejenerasyonuna artan hücre yaşlanması ve düzensiz hücresel aktiviteler neden olabilir. Sınırlı besin ve oksijen kaynaklarının yanı sıra sürekli yüksek mekanik stres, IVD'lerin dejenerasyon ve yaralanma sonrasında kendilerini yenilemeyi zor bulabilecekleri anlamına gelir. 29 MSC'lerin, farklılaştırılmış hedef dokuya karakteristik olarak benzer olan kök hücreleri seçerek hastalıklı veya yaralı kas-iskelet dokusunu tedavi etmek için kullanılabileceği önerilmiştir. 41 MSC'ler, immünomodülatör fonksiyonları ve uygun mikro ortamlarda kondrositlere farklılaşma kapasiteleri nedeniyle IVD rejenerasyonunda hayati bir rol oynar ve bu nedenle IVD rejenerasyonu için ideal bir hücre kaynağı olarak kabul edilirler. 6
IVD doku mühendisliğinin ana prosedürleri Şekil 2'de özetlenmiştir . 42 MSC'ler genellikle kemik iliğinden toplanır ve daha sonra in vitro amplifiye edilir . Hücreler ayrıca, NP hücre fenotipini üretmek için büyüme faktörleri ve hipoksik koşullarda veya üç boyutlu bir ortamda kültür dahil olmak üzere çeşitli koşullar altında kültürlenir. Farklılaşan hücreler daha sonra bir biyomateryal veya yapı iskelesi üzerine ekilir ve ikame, hasarlı IVD'ye enjekte edilir.
Şekil 2 . İntervertebral disk (IVD) dejenerasyonu için kemik iliği kaynaklı kök hücre (MSC) tedavisinin grafik gösterimi. MSC'ler kemik iliğinden toplanır, in vitro amplifiye edilir ve daha sonra nükleus pulposus (NP) hücrelerine farklılaşmak için çeşitli koşullar altında kültürlenir. Farklılaşan hücreler daha sonra bir biyomateryal veya yapı iskelesi üzerine ekilir ve ikame, hedef IVD'ye enjekte edilir.
GÖRÜNTÜLEYICIDE AÇAraştırmacılar, MSC'leri NP hücre benzeri bir fenotipe ayırmaya odaklandılar. Hipoksik bir ortamda büyüme/farklılaşma faktörü 5 ile kültürlenen MSC'lerin, IVD ve NP işaretçilerinde ECM ile ilişkili genleri yukarı regüle ettiği gösterilmiştir. 43 Ortaya çıkan MSC'ler, NP hücre benzeri bir fenotip elde etti ve IVD rejeneratif tedavisi için kullanılabilir. Dönüştürücü büyüme faktörü-β3 ve büyüme/farklılaşma faktörü 6 dahil olmak üzere diğer büyüme faktörleri, MSC'lerde NP işaret genlerinin ekspresyonunu ve glikozaminoglikanların üretimini önemli ölçüde arttırdı. İskelelerde tohumlanan 44 MSC, doku mühendisliği için popüler bir seçenek olarak kabul edildi. İskeleler dokuyu taklit edebilir ve hücre bağlanması, çoğalması ve ECM birikimi için yapısal destekler sağlayabilir. 45MSC'lerin, büyüme faktörleri ile genetik olarak tasarlanmış ipek yapağılara ekildiğinde NP benzeri bir fenotipe farklılaştığı gösterildi. 46
Hücre kültürü ve hayvan modeli çalışmaları, IVD'yi yeniden oluşturmak için MSC implantasyonunun potansiyel uygulamasını göstermiştir. IVD dejenerasyonu için kök hücre tedavisinin fizibilitesini araştırmak için hem in vitro hem de in vivo çalışmalar yapılmıştır. 47 Yetişkin insan NP hücrelerinin ve MSC'lerin in vitro ortak kültürü, ECM üretiminin artmasına neden oldu. 47 Bir in vivo çalışmada, canlı disk dokusunda MSC'lerin hayatta kalmasını ve aşılanmasını araştırmak için allojenik yetişkin tavşan MSC'leri sağlıklı yetişkin tavşan disklerine enjekte edildi. Disklerin histolojik bölümlerinde MSC'ler tanımlandı, bu da kök hücrelerin IVD'nin iç AF tabakasına göç ve aşılanma potansiyeline sahip olduğunu gösteriyor.47 Bu sonuçlar, IVD dejenerasyonunda kök hücre tedavisinin terapötik etkilerini destekleyen yararlı bilgiler sağlar.
MSC enjeksiyonu, MSC'lerin hasta dokularından güvenli izolasyonu ve ihmal edilebilir immünojenisite nedeniyle klinik uygulamada potansiyel olarak çekici bir tedavi seçeneğidir. 48 Şiddetli bel omuriliği dejenerasyonu olan kronik bel ağrısı olan hastalarda otolog MSC'lerin etkinliğini değerlendirmek için prospektif kontrollü bir çalışma, omurgaya bir kerelik kemik iliği konsantresi enjeksiyonunun etkilerini, 1, 3, 6 ve NSAID'lerle geleneksel tedavi ile karşılaştırdı. Tedaviden 12 ay sonra. 49 Sonuçlar, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında kemik iliği konsantresi enjeksiyonu alan hastalarda ağrının giderilmesinde ve işlevde önemli gelişmeler olduğunu gösterdi. 49 IVD'lerde MSC implantasyonunun hücre sızıntısı ile osteofit oluşumuna yol açtığı bildirilmiştir, 28ve osteofit oluşumu riskini azaltmak için MSC'ler ve hyaluronik asit (HA) kombine enjeksiyonu önerilmiştir. 50 , 51 Bir klinik faz I çalışmasında, kronik diskojenik LBP'li ve kombine HA türevi ve adipoz doku kaynaklı MSC'lerin tek bir intradiskal enjeksiyonu alan hastalar, 12 aylık takip ile geleneksel tedaviler alan hastalarla karşılaştırıldı. 28 Sonuçlar, MSC'ler ve HA türevi kombinasyonunun iyi güvenlik ve tolere edilebilirliğinin yanı sıra geleneksel tedavilere kıyasla ağrı skorlarında önemli gelişmeler olduğunu gösterdi. 28
Büyüme faktörleri
Büyüme faktörleri, başlangıçta vücut sıvılarında ve doku ekstraktlarında bulunan ve hücre büyümesini ve farklılaşmasını modüle edebilen polipeptitlerdir. 52 Büyüme faktörleri, spesifik transmembran reseptörleri yoluyla hücre zarlarına bağlanarak hücreler arası sinyal kaskadlarını aktive ederek hücre farklılaşmasının, çoğalmasının, göçünün ve apoptozun uyarılmasına yol açar. 53 Büyüme faktörleri, endokrin, parakrin ve otokrin mekanizmalar yoluyla biyolojik işlevleri yerine getirebilir. 53 IVD'de büyüme faktörleri, endokrin mekanizmalar yoluyla doku sıvıları tarafından taşınırken, IVD dokularında otokrin ve parakrin sistemler ana düzenleyici mekanizmalar olarak kabul edilir. 54IVD dokularının rejenerasyonu için potansiyel bir terapötik yöntem olarak büyüme faktörlerinin kullanımı şu anda araştırılmaktadır.
Çeşitli büyüme faktörleri, hem in vitro hem de hayvan çalışmalarında IVD doku mühendisliğinde anabolik ve anti-katabolik etkileri modüle etme potansiyelini göstermiştir . 24 Moleküler dejenerasyon sürecinin araştırılmasına ve dejeneratif süreci durdurabilecek veya tersine çevirebilecek faktörlerin belirlenmesine artan bir ilgi gösterilmiştir. IVD'ye uygulanan büyüme faktörleri, ECM sentezini uyarabilir, inflamasyonu azaltabilir ve dejeneratif süreci yavaşlatabilir. 55 Büyüme farklılaşma faktörü aile üyelerinin, hem in vitro hem de in vivo IVD dejenerasyon modellerinde disk rejenerasyonu potansiyeli gösterdiği bildirilmiştir., IVD homeostatik süreçleri için hayati olmak ve dejeneratif hücrelerde sağlıklı NP hücrelerinin işaret genlerini yukarı regüle etmek. 56 Hafif dejenere IVD'nin rejenerasyonu için büyüme faktörü kemik morfogenetik proteinlerinin (BMP'ler) güvenliği ve etkinliği, bir hayvan modelinde BMP'lerin bir fibrin/HA hidrojeline konjüge edilmesiyle araştırılmıştır. 57 Sonuçlar, BMP'lerin insan IVD hücrelerinde ECM'nin ekspresyonunu ve sentezini artırabileceğini ve dolayısıyla IVD uygulamalarında rejeneratif potansiyele sahip olduğunu gösterdi.
Tek bir büyüme faktörünün enjeksiyonu, kısa yarı ömrü ve kararsızlığı nedeniyle sınırlı kullanıma sahip olabilir, bu da dejeneratif süreci tersine çevirmek için yetersiz olduğu anlamına gelir. 58 , 59 Sonuç olarak, çoklu büyüme faktörleriyle kombine tedavi, IVD dejenerasyonu için terapötik etkileri optimize etmek üzere hedef bölgelerde kademeli salınımı artırmak için teşvik edilebilir. 58 PRP, çoklu büyüme faktörleri içerir ve bu nedenle, IVD rejenerasyonu için umut verici bir terapötik alternatif olarak kullanımına çok dikkat edilmiştir. 59
Trombosit zengin plazma
PRP tedavisi, kandaki trombositlerin ve plazmanın yaralı dokuları iyileştirip onarabileceği teorisine dayanır. 60 PRP 1970'lerde geliştirilmiştir. 61 PRP, trombosit konsantrasyonunu fizyolojik taban çizgisine kıyasla üç ila beş kat artırmak için tam kanın santrifüjlenmesiyle üretilir ve doku rejenerasyonu ve onarımı için yaygın olarak uygulanır. 1 , 62 , 63 Aktive edilmiş PRP, aktive edilmiş trombositlerden ve doku iyileşmesinden ve yenilenmesinden sorumlu yüksek büyüme faktörlerinden oluşur. 35 Plateletler adezyon, aktivasyon ve agregasyon süreçleri yoluyla hemostazı düzenleyebilir. 1Büyüme faktörü salınımı enflamasyonu modüle eder ve yara iyileşme sürecinde epitel rejenerasyonunu hızlandıran revaskülarizasyonu arttırır. 62 PRP'de bulunan büyüme faktörleri, hücre çoğalmasını, göçünü, farklılaşmasını ve anjiyojenezi destekleyebilen dönüştürücü büyüme faktörü-β, temel fibroblast büyüme faktörü ve epidermal büyüme faktörünü içerir. 35 , 64 , 65
PRP tedavisinin süreci Şekil 3'te gösterilmiştir . 66 İlk önce hastadan kan alınır ve plazma ve kırmızı kan hücrelerinin çoğunu uzaklaştırarak trombositleri konsantre hale getirmek için santrifüjlenir. Trombositler daha sonra büyüme faktörlerini serbest bırakmak için aktive edilir ve aktive edilmiş PRP daha sonra hedef bölgeye yeniden verilir.
Şekil 3 . Trombositten zengin plazma (PRP) hazırlama ve intervertebral diske (IVD) enjeksiyon. Hastadan küçük bir kan örneği alınır ve daha sonra santrifüjlenir. PRP'deki trombositler, büyüme faktörlerini serbest bırakmak için aktive edilir ve aktive edilmiş plazma daha sonra enjeksiyon yoluyla tekrar IVD'ye verilir.
GÖRÜNTÜLEYICIDE AÇPRP, IVD patolojisinden kaynaklanan LBP'nin yönetimi için epidural veya intradiskal olarak enjekte edilebilir. 67 IVD dejenerasyonu için intradiskal PRP enjeksiyonunun güvenliliği ve etkinliği bir klinik çalışmada incelenmiştir. 68 Bu çalışmada, kronik bel ağrısı olan hastalarda NP'nin merkezine PRP enjekte edildi ve ağrı skorları, tedavi öncesine kıyasla 10 aylık takip sonrasında hiçbir yan etki olmaksızın önemli ölçüde azaldı. 68 Bir vaka raporunda, IVD dejenerasyonu olan 42 yaşında bir erkek hasta, tek bir intradiskal PRP enjeksiyonundan 6 hafta sonra ağrı ve hareket açıklığında ve 1 yıl sonra LBP'de önemli iyileşmeler gösterdi. 69Prospektif randomize kontrollü bir çalışmada, kronik spesifik olmayan bel ağrısı olan hastalar, 3 yıldan uzun bir süre boyunca lumbopelvik bağlarda PRP enjeksiyonu veya kontrol lidokain enjeksiyonu ile tedavi edildi. 70 Sonuçlar, müdahaleden 6 ay sonra PRP grubunda lidokain grubuna kıyasla ağrı yoğunluğunun azaldığını ve tedaviden sonra hem 3 hem de 6 ayda PRP grubunda sakatlık indekslerinin azaldığını gösterdi. 70 Prospektif randomize, açık, kör, son nokta çalışmasında, kronik bel ağrısı olan hastalara 3 ay boyunca PRP veya salin kontrolü enjekte edildi ve 6 hafta ve 3 ayda salin grubuna kıyasla PRP grubunda ağrı skoru önemli ölçüde azaldı . 71Başka bir prospektif çalışmada, diskojenik LBP'li hastalara tek bir intradiskal PRP enjeksiyonu uygulandı, hastaların % 72'sinde ve 47'sinde ağrıda en az %50'lik bir iyileşme ve 6 aylık takipte Oswestry Engellilik İndeksi skorunda %30'luk bir iyileşme oldu. 72 Randomize kontrollü bir çalışma, lomber faset steroid enjeksiyonunu PRP'ye karşı karşılaştırdı 73 ve her iki tedavinin de ağrıyı azaltmasına rağmen, PRP'nin daha uzun süreli analjezik etkinlik sağladığını gösterdi. 73 Bir vaka serisinde, kronik bel ağrısı kötüleşen iki hastada faset eklemlerine PRP enjekte edildi. 74Bir hastada 1. enjeksiyondan sonra ağrıda en az %30, 2. enjeksiyondan sonra %60 iyileşme ve 9 aylık takipte 1/10 sayısal derecelendirme skalası ağrı skoru elde edilirken, başka bir hasta %70 iyileşme gösterdi. 3. enjeksiyondan sonra semptomlarda ve artan fonksiyonel durumda. 74 Prospektif bir klinik değerlendirmede, aksiyal bel ağrısı olan hastalarda lomber faset eklemlere intraartiküler otolog PRP enjeksiyonlarının etkili ve güvenli olduğu bildirilmiştir. 75
proloterapi
Skleroterapi olarak da bilinen proloterapi, vücudun enflamatuar iyileşme tepkisini tetikleyen ve böylece yaralı dokuların onarılmasına yardımcı olan biyolojik maddelerin (örn. salin ve dekstroz) enjeksiyonunu içerir. Proloterapi, 50 yılı aşkın bir süredir kronik LBP'yi tedavi etmek için uygulanmaktadır. 76 Proloterapi ajanlarının bağ dokusuna enjeksiyonunun, granülositlerin, makrofajların ve fibroblastların akışından büyüme faktörlerinin salınmasına ve son olarak kollajen birikimine yol açan bir dizi aktiviteyi tetiklediğine inanılmaktadır. Bu aktivitelerin sonuçları, bağların güçlendirilmesini ve ağrı ve sakatlığın azalmasını içerir. 76
Bazı klinik deneyler, proloterapi enjeksiyonunun, kronik LBP için kontrol tedavisinden daha etkili olmadığını bulmuştur ( Tablo 1 ). Faset eklem aracılı ağrı için proloterapinin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir denemesi, kronik bel ağrısı olan hastalarda proloterapi ve kontrol (salin) grupları arasında 6 ayda ağrı skorlarında anlamlı bir fark bulmadı. 77 Başka bir randomize çift-kör çalışma, salin kontrolü ile karşılaştırıldığında kronik LBP'yi tedavi etmek için arka bağlara, fasyaya ve eklem kapsüllerine dekstroz-gliserin-fenol enjeksiyonlarının etkinliğini inceledi. 78Hastalara arka sakroiliak ve interspinöz bağlara, fasyaya ve L4'ten sakruma kadar belin eklem kapsüllerine altı proliferant veya salin enjeksiyonu yapıldı. Enjeksiyondan 6 ay sonra ağrı ve sakatlık skorları her iki grupta da anlamlı olarak azaldı ve iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. 78 Randomize bir çalışmada, spesifik olmayan bel ağrısı olan hastalara hassas lumbo-pelvik bağlara %20 glukoz/%0,2 lignokain veya normal salin enjekte edilmiş, ardından 6 aydan uzun bir süre fleksiyon/ekstansiyon egzersizleri veya normal aktivite uygulanmıştır ; tedavi ve kontrol grupları arasındaki fark. 79Buna karşılık, diğer klinik deneyler, bel ağrısı olan hastalarda proloterapi enjeksiyonlarının kontrol tedavilerinden daha etkili olduğunu bulmuştur ( Tablo 1 ). Randomize bir klinik çalışmada, kronik bel ağrısı olan hastalar, kontrol grubundaki aynı tedavi ve salin enjeksiyonu ile karşılaştırıldığında, yumuşak doku yapılarına bir dekstroz-gliserin-fenol solüsyonu enjeksiyonları ile birlikte ampirik olarak tasarlanmış güçlü bir spinal manipülasyon rejimi ile tedavi edildi. . 80 Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, tedavi grubunda 6. ayda ortalama görsel analog skala ağrı skorlarında anlamlı derecede daha fazla azalma ve başlangıca göre 6. aya kadar sakatlık skorlarında >%50'lik bir iyileşme vardı. 80Üç hastadan oluşan bir vaka raporunda, kronik bel ağrısı olan hastalarda sakroiliak bağlara, faset eklem kapsülüne ve epidural boşluğa ultrason kılavuzluğunda kombine proloterapi ve PRP enjeksiyonunun başarılı ve güvenli bir şekilde gerçekleştirildiği,81 ağrı düzeyinin azaldığı, oral ağrının azaldığı veya tamamen ortadan kalktığı görülmüştür . analjezik kullanımı ve 1 yıllık takipte gelişmiş fonksiyon. 81
Tablo 1 . Proloterapinin klinik çalışmaları.
Yazar (yıl)Çalışma detaylarıSonuçlar
Dechow ve ark. (1999) 77Tasarım: randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma Müdahale: faset eklemlerine salin enjeksiyonlarına karşı proloterapiTakip: 6 ayFaset eklem aracılı ağrının proloterapi kullanılarak tedavisi, %1 lignokain (kontrol grubu) içeren normal salin ile karşılaştırıldığında ağrı skorlarında anlamlı bir fark göstermedi.
Klein ve ark. (1993) 78Tasarım: randomize çift kör deneme Müdahale: proloterapiye karşı posterior bağlara, fasyaya ve eklem kapsüllerine salin enjeksiyonuTakip: 6 ayİki grup arasında ağrı ve sakatlık skorlarında anlamlı fark yok
Yelland ve ark. (2004) 79Tasarım: randomize kontrollü çalışma Müdahale: hassas lumbo-pelvik bağlara salin enjeksiyonuna karşı proloterapi Takip: 6 ayTedavi ve kontrol grupları arasında anlamlı fark yok
Ongley ve ark. (1987) 80Tasarım: randomize klinik çalışma Müdahale: yumuşak doku yapılarına salin enjeksiyonuna karşı proloterapi Takip: 6 ayKontrol grubu ile karşılaştırıldığında tedavide ortalama VAS ağrı skorunda önemli ölçüde daha fazla azalma. Tedavi grubu, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında başlangıçtan 6 aya kadar sakatlık skorunda >%50 iyileşme gösterdi
Tolbert ve ark. (2013) 81Tasarım: vaka raporu Müdahale: sakroiliak bağlara, faset eklem kapsülüne ve epidural boşluğa proloterapi ve PRP enjeksiyonuTakip: 1–11 ayAzalmış ağrı seviyesi, azaltılmış veya ortadan kaldırılmış oral analjezik kullanımı ve geliştirilmiş fonksiyon
VAS, görsel analog skala.
Tartışma
Kronik LBP, hem etkilenen bireyler hem de daha geniş toplum üzerindeki muazzam bir yükten sorumludur. IVD dejenerasyonu, kronik LBP'nin önemli bir nedenidir. Bu derlemede, in vitro ve in vivo mekanizmaları açıkladık.özellikle IVD dejenerasyonu ile ilgili olarak kronik LBP'yi yönetmek için dört ana rejeneratif tıp tedavisi modalitesine ilişkin çalışmalar ve klinik kanıtlar. MSC'ler, IVD'leri yeniden oluşturmak için NP hücrelerini ve çekirdek ECM'yi yenileyebilir ve immünomodülatör işlevleri ve uygun mikro ortamlar altında kondrositlere farklılaşma kapasiteleri nedeniyle IVD rejenerasyonu için ideal bir hücre kaynağı olarak kabul edilmiştir. Büyüme faktörleri, ECM sentezini uyarabilir, inflamasyonu hafifletebilir ve IVD'deki dejeneratif süreci zayıflatabilir veya tersine çevirebilir. Tek bir büyüme faktörünün enjeksiyonu, kısa yarı ömrü ve kararsız durumu nedeniyle sınırlı kullanıma sahip olabilir; bununla birlikte, çoklu büyüme faktörlerini içeren PRP'ye, IVD rejenerasyonu için umut verici bir alternatif terapötik yöntem olarak çok dikkat edilmiştir.
Bu farklı rejeneratif tıp yaklaşımları bel ağrısı tedavisi için umut verici bir gelecek sağlıyor gibi görünse de bazı sorunlar devam etmektedir. Bazı klinik araştırmalar, bu tedavilerin kronik bel ağrısı ve sakatlık puanlarını azaltma etkilerini göstermiş olsa da, klinik kanıtlar hala sınırlıdır. Bu nedenle, etkinliklerini ve yan etki profillerini belirlemek için çeşitli rejeneratif tedavi modalitelerini standart LBP tedavileriyle karşılaştıran daha fazla randomize kontrollü araştırmaya ihtiyaç vardır.
MSC tedavisinin bazı potansiyel sorunları vardır. Çoğu çalışma eksojen kök hücreler kullanmıştır, ancak bunlar potansiyel immünojenisiteleri ile sınırlı olabilir. Ayrıca, bazı çalışmalarda hayvan modelleri kullanılmıştır ve bu nedenle sonuçlar insanlar için geçerli olmayabilir. MSC'lerin dejeneratif süreçleri durdurduğu gösterilmiş olmasına rağmen, dejenerasyon sürecinin genellikle belirli bir süre sonra devam ettiği göz önüne alındığında, dejeneratif diski yalnızca kısmen yenileyebilirler. 82 Ayrıca, diske veya epidural boşluğa iğne enjeksiyonu, enfeksiyon ve diskit gibi komplikasyonlara neden olabilir. 29Ayrıca, deneylerin kısa izleme süreleri, tedavi etkinliği hakkında sonuçlara varmak için yeterli olmayabilir ve insan hastalarda MSC tedavisinin güvenliğini göstermek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. MSC infüzyonu, MSC'lerin habis hücrelere dönüşebilmesi veya tümör oluşumunu teşvik edebilmesi koşuluyla tümörijenik etkilere de sahip olabilir. 83 Ek olarak, MSC'ler, bağışıklık sistemini inhibe ederek ve yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik ederek tümör büyümesini ve metastazını artırabilir ve MSC'ler fibroblastlara farklılaşabildiğinden, onarım işlemi sırasında fibrotik reaksiyonlar da meydana gelebilir. 84Kemik iliğinden elde edilen kök hücrelerin sınırlı mevcudiyeti göz önüne alındığında, kemik tozu potansiyel bir alternatif seçenek olarak ortaya çıkmıştır. Kemik tozu genellikle transforaminal lomber interbody füzyon prosedürlerinden cerrahi atık olarak kabul edilir, ancak in vitro olarak MSC'lerin özelliklerine sahip hücreler ürettiği gösterilmiştir . 85 Hasat edilen hücreler, MSC belirteçleri için pozitifti ve hücre kültüründe güçlü bir şekilde büyüyen ve iyi çoğalan osteojenik ve adipojenik hücrelere farklılaştı. Bu nedenle kemik tozu, kemik iliğine bir alternatif olarak potansiyel bir MSC kaynağıdır. 85 Ancak, bel ağrısı tedavisinde kemik tozundan MSC'lerin uygulanmasını değerlendirmek için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bazı klinik çalışmalar kronik bel ağrısı için PRP kullanımını desteklemektedir. Ancak PRP'den elde edilen büyüme faktörlerinin yarı ömrünün kısa olması nedeniyle etki süresi sınırlı olabilir. 66 PRP'nin fonksiyonel rolü, ilerlemiş IVD dejenerasyonu olan hastalarda yeterli olmayabilecek kalan canlı hücre miktarına bağlıdır. Bu nedenle PRP, ciddi hastalığı olan hastalarda daha az etkili olabilir, bu da önemli bir sınırlama olabilir. Ek olarak, PRP enjeksiyonlarının optimum miktarı, en iyi uygulama zamanlaması ve potansiyel yan etkileri daha fazla araştırma gerektirir. 67
Araştırmacılar, kronik bel ağrısı olan hastalarda tek başına proloterapi enjeksiyonlarının kontrol tedavilerinden daha etkili olmadığını, ancak spinal manipülasyon, egzersiz veya diğer terapilerle birleştirildiğinde daha etkili olabileceğini bulmuşlardır. 76 Proloterapinin başlıca yan etkileri ağrı ve iğne travmasından kaynaklanan hafif kanamadır. Deneyimli bir kişi tarafından yapılan proloterapi enjeksiyonlarının güvenli olması gerekmesine rağmen, tahriş edici çözeltilerin bağlara, tendonlara ve eklemlere enjeksiyonu teorik olarak baş dönmesi, alerjik reaksiyon, enfeksiyon ve sinir hasarı gibi güvenlik endişeleri ile ilişkilidir. Bu nedenle proloterapi ajanları, hasta yüzüstü pozisyondayken dikkatli bir şekilde enjekte edilmelidir. 86
Sonuç olarak, MSC'lerin, büyüme faktörlerinin, PRP'nin ve proloterapinin bel ağrısı olan hastalardaki rollerini ve uygulamalarını gözden geçirdik. Bu tedaviler, ECM'nin sentezini uyararak ve NP hücrelerini yenileyerek veya LBP'yi tedavi etmek için bir enflamatuar iyileşme kaskadı başlatarak IVD'yi yeniden oluşturabilir. Bununla birlikte, umut verici terapötik uygulamalarına rağmen, bu alandaki klinik kanıtlar hala sınırlıdır ve mevcut standart tedavilerle karşılaştırıldığında bu yöntemlerin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.
Teşekkür